Die Gute Herstellungspraxis (GMP) umfasst rechtsverbindliche Qualitätsregeln für die Herstellung von Arzneimitteln – von den Produktionsstätten und dem Personal bis hin zur Dokumentation und Chargenfreigabe. In der EU benötigt jeder Arzneimittelhersteller eine Herstellungserlaubnis und muss die GMP-Richtlinien einhalten. Auch für Kosmetika ist die GMP-Einhaltung vorgeschrieben, gilt aber als gegeben, wenn die harmonisierte Norm EN ISO 22716 befolgt wird.
In den Niederlanden prüft die Gesundheits- und Jugendinspektion (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) Arzneimittelhersteller und stellt GMP-Zertifikate aus. Für Kosmetika gelten andere Bestimmungen und eine andere Aufsichtsbehörde. Im Folgenden erläutern wir die Hintergründe der GMP-Regeln, ihre Anforderungen, die Verantwortlichen und die Folgen bei Nichteinhaltung.
Was ist GMP?
GMP ist ein Qualitätssicherungssystem, das die gleichbleibende Herstellung und Kontrolle von Produkten gemäß festgelegten Standards gewährleistet. Der Grundgedanke ist, dass Qualität nicht nachträglich in ein Produkt hineingeprüft werden kann; sie muss in jeden Produktionsschritt integriert werden.
Die Prüfung eines Fertigarzneimittels hat ihre Grenzen. Nicht jede Verunreinigung lässt sich nachweisen und nicht jede Einheit analysieren. Qualität kann nur gewährleistet werden, wenn der gesamte Produktionsprozess nach vorgegebenen und kontrollierten Richtlinien durchgeführt wird. GMP legt daher fest, wie und unter welchen Bedingungen ein Arzneimittel hergestellt wird. Alle Rohstoffe, Zwischenprodukte und das Fertigprodukt werden geprüft, und jeder Schritt wird in der Chargendokumentation festgehalten. Tritt später ein Problem in einer Charge auf, muss nachvollziehbar sein, wie sie hergestellt wurde, wer sie geprüft hat und welche Rohstoffe verwendet wurden.
GMP konzentriert sich auf die typischen Risiken der pharmazeutischen Produktion, wie Kreuzkontamination (Verunreinigung eines Produkts mit Bestandteilen eines anderen) und Verwechslungen durch falsche Etikettierung. Es ist Teil des umfassenderen pharmazeutischen Qualitätssystems, das auch Produktentwicklung, Risikomanagement und kontinuierliche Verbesserung umfasst.
GMP ist auch für den internationalen Handel relevant. Die meisten Länder erlauben nur die Einfuhr und den Verkauf von Arzneimitteln, die nach anerkannten GMP-Standards hergestellt wurden. Die EU hat mit mehreren Ländern, darunter den Vereinigten Staaten, Abkommen zur gegenseitigen Anerkennung geschlossen, in denen sich die Behörden gegenseitig auf die GMP-Inspektionen verlassen.
Woher stammen die GMP-Regeln?
Die Gute Herstellungspraxis (GMP) entwickelte sich in den Vereinigten Staaten nach einer Reihe von Vorfällen mit verunreinigten und unsicheren Arzneimitteln. Das US-amerikanische Bundesgesetz über Lebensmittel, Arzneimittel und Kosmetika von 1938 forderte einen Sicherheitsnachweis, bevor ein Arzneimittel vermarktet werden durfte. In den 1960er Jahren wurden die GMP-Anforderungen in das US-amerikanische Recht aufgenommen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlichte später internationale GMP-Richtlinien, und die europäischen Länder entwickelten gemeinsame Regeln, die heute Teil des EU-Rechts sind.
USA
Unternehmen, die Arzneimittel in die Vereinigten Staaten exportieren, müssen die aktuellen Richtlinien der Guten Herstellungspraxis (cGMP) der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) einhalten. Diese sind in Titel 21 des Code of Federal Regulations, insbesondere in den Teilen 210 und 211 für Fertigarzneimittel, festgelegt. Die FDA führt auch Inspektionen bei Herstellern außerhalb der Vereinigten Staaten durch.
Europäische Union
In der EU sind die grundlegenden Regeln für Humanarzneimittel in der Richtlinie 2001/83/EG festgelegt. Die GMP-Grundsätze für Humanarzneimittel sind in der Richtlinie (EU) 2017/1572 der Kommission verankert, die die ältere Richtlinie 2003/94/EG ersetzte. Für Wirkstoffe gilt die Delegierte Verordnung (EU) Nr. 1252/2014 der Kommission. Für Tierarzneimittel ergeben sich die GMP-Richtlinien aus der Verordnung (EU) 2019/6 über Tierarzneimittel und den dazugehörigen Durchführungsbestimmungen.
Die detaillierten Richtlinien finden sich in Band 4 von EudraLex , der Sammlung der EU-Vorschriften für Arzneimittel. Er dient als praktisches Handbuch zur Anwendung der GMP-Grundsätze und enthält Kapitel zu Qualitätssicherungssystem, Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung, Dokumentation, Produktion, Qualitätskontrolle, Fremdvergabe, Beschwerden und Rückrufen sowie Selbstinspektion. Hinzu kommen Anhänge für spezifische Produkte wie sterile Arzneimittel. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) koordiniert Inspektionen und die wissenschaftliche Bewertung von Arzneimitteln in der EU.
Die Niederlande
In den Niederlanden setzt das Arzneimittelgesetz (Geneesmiddelenwet) die EU-Vorschriften um. Jeder, der Arzneimittel herstellt, einschließlich Verpackung und Etikettierung, benötigt eine Herstellungslizenz (fabrikantenvergunning) und muss die GMP-Richtlinien einhalten. Die Lizenz wird im Auftrag des Ministers für Gesundheit, Wohlfahrt und Sport nach einer Inspektion durch das IGJ erteilt. Das Arzneimittelbewertungsamt (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) prüft Anträge auf Marktzulassung.
Neben den GMP-Richtlinien können weitere Bestimmungen gelten. Die Richtlinie 2011/62/EU über gefälschte Arzneimittel und die Delegierte Verordnung (EU) 2016/161 schreiben für die Verpackung der meisten verschreibungspflichtigen Arzneimittel eine eindeutige Kennzeichnung und einen Manipulationsschutz vor. Substanzen, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können (Vorprodukte), unterliegen gesonderten EU- und niederländischen Vorschriften, und das Opiumgesetz (Opiumwet) gilt für kontrollierte Substanzen.
Was erfordert GMP in der Praxis?
Die GMP-Richtlinien erfordern ein dokumentiertes pharmazeutisches Qualitätssicherungssystem, das Personal, Räumlichkeiten, Ausrüstung, Materialien, Produktion, Qualitätskontrolle und Reklamationen umfasst. Der Hersteller muss dieses System einrichten, anwenden und stets aktuell halten, auch für Arzneimittel, die ausschließlich für den Export bestimmt sind.
In der Praxis ergeben sich folgende Hauptanforderungen.
- Qualifiziertes, geschultes Personal mit klar definierten Aufgaben und Hygieneregeln, einschließlich der Pflicht, Krankheiten oder offene Wunden zu melden, die das Produkt beeinträchtigen könnten.
- Geeignete Räumlichkeiten und Ausrüstung, die qualifiziert, sauber und instand gehalten werden.
- Zugelassene Materialien, Behälter und Etiketten sowie korrekte Kennzeichnung von Rohstoffen, Zwischenprodukten und Fertigprodukten
- Schriftliche, genehmigte Arbeitsanweisungen (Standardarbeitsanweisungen) in verständlicher Sprache und Schulungen zu deren Anwendung
- Validierte Herstellungsprozesse und vollständige Chargenprotokolle, die belegen, dass jeder Schritt korrekt ausgeführt wurde
- Aufzeichnung und Untersuchung jeder Abweichung von den Anweisungen
- Qualitätskontrolle mit adäquaten Laboren und Instrumenten sowie vollständige Rückverfolgbarkeit jeder Charge vom Rohmaterial bis zum Kunden.
- Korrekte Lagerung und Transport, ein Verfahren zum Rückruf von Chargen und die ordnungsgemäße Bearbeitung von Qualitätsreklamationen.
Die Dokumentation ist das Herzstück des Systems. Bei Inspektionen gilt die einfache Faustregel: Was nicht dokumentiert wurde, hat nicht stattgefunden. Ein korrekt durchgeführter, aber nicht dokumentierter Prozess wird dennoch als GMP-Mangel gewertet.
Wer ist innerhalb des Unternehmens verantwortlich?
Die GMP-Richtlinien legen spezifische Verantwortlichkeiten für Schlüsselpersonen fest: den Produktionsleiter, den Leiter der Qualitätskontrolle und die sachkundige Person (QP). Produktions- und Qualitätskontrollleiter müssen voneinander unabhängig sein.
Die sachkundige Person (QP) hat eine besondere rechtliche Stellung. Gemäß Richtlinie 2001/83/EG und dem Arzneimittelgesetz muss jeder Hersteller mindestens eine QP dauerhaft zur Verfügung haben. Die QP muss bestätigen, dass jede Charge vor ihrer Freigabe gemäß den gesetzlichen Bestimmungen und der Zulassung hergestellt und geprüft wurde. Ohne diese Bestätigung darf die Charge nicht in Verkehr gebracht werden. Die QP trägt auch die persönliche Verantwortung, weshalb sie in der Regel eine klare schriftliche Beschreibung ihrer Aufgaben und die Befugnis, eine Charge zu stoppen, wünscht.
Outsourcing- und Qualitätsvereinbarungen
Wenn ein Unternehmen die Fertigung oder Prüfung an ein anderes Unternehmen auslagert, schreibt GMP einen schriftlichen Vertrag vor, der die Verantwortlichkeiten beider Parteien festlegt. Kapitel 7 von EudraLex Band 4 beschreibt, was ein solcher Qualitätsvertrag umfassen muss.
Der Auftraggeber bleibt für die Qualität seines Produkts verantwortlich und muss die Kompetenz des Auftragsfertigers prüfen. Die Qualitätsvereinbarung regelt unter anderem, wer Chargen freigibt, wie Abweichungen und Änderungen gemeldet werden, ob Unteraufträge zulässig sind und wie Audits durchgeführt werden. Aus rechtlicher Sicht ist es ratsam, die Qualitätsvereinbarung mit dem Liefervertrag abzustimmen. Konflikte zwischen den beiden, beispielsweise hinsichtlich der Kostenverteilung bei einem Rückruf, treten oft erst bei der Ablehnung einer Charge zutage.
Überwachung, das GMP-Zertifikat und dessen Durchsetzung
In den Niederlanden führt das IGJ regelmäßig Inspektionen bei Herstellern durch und stellt bei Einhaltung der Vorgaben ein GMP-Zertifikat aus. Erfüllt ein Hersteller die Anforderungen nicht, kann ihm das GMP-Zertifikat verweigert und seine Herstellungslizenz ausgesetzt oder entzogen werden.
Das IGJ prüft auf Anfrage der EMA oder des CBG auch Hersteller außerhalb der EU. Arbeitet ein in einer Zulassung genannter Hersteller nicht gemäß den GMP-Richtlinien, kann das CBG in Absprache mit dem IGJ und anderen europäischen Behörden beschließen, diesen Hersteller aus dem Zulassungsdossier zu streichen. Könnte dies zu einem Versorgungsengpass eines Arzneimittels in den Niederlanden führen, muss der Zulassungsinhaber dies dem Meldezentrum für Arzneimittelengpässe und -mängel (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten) melden.
Das IGJ kann auch Verwaltungsmaßnahmen anordnen, wie beispielsweise eine Anordnung mit Geldbuße oder eine Verwaltungsstrafe nach dem Arzneimittelgesetz. Gegen solche Entscheidungen können Sie bei der Behörde Einspruch einlegen und anschließend beim Verwaltungsgericht Berufung einlegen. Die Einspruchsfrist beträgt sechs Wochen ab dem Datum der Zustellung der Entscheidung (Artikel 6:7 des Allgemeinen Verwaltungsgesetzes, Awb).
Ein Verstoß gegen die GMP-Richtlinien kann auch zivilrechtliche Folgen haben. Käufer oder Lizenznehmer können den Hersteller wegen Vertragsbruchs haftbar machen, und der Hersteller eines fehlerhaften Produkts haftet gegenüber Geschädigten gemäß den Produkthaftungsbestimmungen der Artikel 6:185 bis 6:193 BW. Bei Ansprüchen wegen Körperverletzung verweisen wir Mandanten an einen Fachanwalt für Personenschäden.
Gilt GMP auch für Kosmetika?
Ja. Gemäß Artikel 8 der EU- Kosmetikverordnung (EG) Nr. 1223/2009 müssen Kosmetikprodukte nach den Richtlinien der Guten Herstellungspraxis (GMP) hergestellt werden. Die Einhaltung wird vermutet, wenn die Herstellung dem entsprechenden harmonisierten Standard EN ISO 22716:2007 entspricht.
ISO 22716 enthält Richtlinien für die Herstellung, Kontrolle, Lagerung und den Versand von Kosmetikprodukten. Sie umfasst Bereiche wie Personal, Räumlichkeiten, Ausrüstung, Rohstoffe und Verpackung, Produktion, Fertigprodukte, Qualitätskontrolllabor, Umgang mit fehlerhaften Produkten, Abfall, Fremdvergabe, Abweichungen, Reklamationen und Rückrufe, Änderungsmanagement und interne Audits. Die Norm selbst stellt klar, dass sie Forschung und Entwicklung, den Vertrieb von Fertigprodukten, die Sicherheit des Personals und den Umweltschutz nicht abdeckt. Diese Bereiche unterliegen anderen Regelungen, wie beispielsweise dem Arbeitsschutz- und Umweltrecht.
Die Anwendung des Standards ist freiwillig, aber der einfachste Weg, die Einhaltung nachzuweisen. Ein Hersteller, der ein anderes Verfahren anwendet, muss nachweisen können, dass er das gleiche Qualitäts- und Sicherheitsniveau erreicht.
In den Niederlanden wird die Kosmetikverordnung durch das Warengesetz über kosmetische Produkte (Warenwetbesluit cosmetische producten) ergänzt. Die Aufsicht über Kosmetika obliegt der niederländischen Behörde für Lebensmittel- und Verbraucherproduktsicherheit (NVWA), nicht dem IGJ. Die verantwortliche Person, die ein Kosmetikprodukt auf dem EU-Markt in Verkehr bringt, muss eine Produktinformationsdatei führen, die eine Beschreibung des Herstellungsverfahrens und eine Erklärung zur Einhaltung der Guten Herstellungspraxis (GMP) enthält (Artikel 11 der Kosmetikverordnung).
Zusammenfassend
- GMP ist ein rechtsverbindliches Qualitätssicherungssystem für die Herstellung von Arzneimitteln, das in der EU auf der Richtlinie 2001/83/EG, der Richtlinie (EU) 2017/1572 und EudraLex Band 4 basiert.
- In den Niederlanden benötigen Hersteller eine Herstellungslizenz gemäß dem Arzneimittelgesetz; das IGJ prüft und stellt GMP-Zertifikate aus.
- Jede Charge muss vor der Freigabe von einer qualifizierten Person zertifiziert werden.
- Bei der Auslagerung von Geschäftsprozessen ist eine schriftliche Qualitätsvereinbarung zwingend erforderlich; richten Sie diese an Ihrem Handelsvertrag aus.
- Für Kosmetika ist GMP gemäß Artikel 8 der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 vorgeschrieben, und die Einhaltung wird vermutet, wenn EN ISO 22716 befolgt wird; die NVWA überwacht die Einhaltung.
Häufig gestellte Fragen
Ist ein GMP-Zertifikat dasselbe wie eine Herstellungslizenz?
Nein. Die Herstellungslizenz ist die Erlaubnis zur Herstellung von Arzneimitteln. Das GMP-Zertifikat bestätigt, dass der Hersteller bei einer Inspektion die GMP-Richtlinien eingehalten hat. In der Praxis sind beide miteinander verknüpft: Ohne GMP-Konformität erhält oder behält man keine Lizenz.
Wer kontrolliert die Einhaltung der GMP-Richtlinien in den Niederlanden?
Für Arzneimittel ist das IGJ zuständig. Es prüft Hersteller in den Niederlanden und auf Anfrage der EMA oder des CBG auch außerhalb der EU. Für Kosmetika ist die NVWA die zuständige Aufsichtsbehörde.
Kann ich gegen eine Maßnahme der IGJ Einspruch erheben?
Ja. Gegen eine Entscheidung wie beispielsweise eine Verwaltungsstrafe oder eine Anordnung zur Zahlung einer Geldbuße können Sie innerhalb von sechs Wochen Einspruch einlegen. Nach der Entscheidung über Ihren Einspruch können Sie beim Verwaltungsgericht Berufung einlegen.
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