Gute Herstellungspraxis (GMP)

In bestimmten Branchen, Hersteller unterliegen strengen Produktionsstandards. Dies ist in der (Human- und Veterinär-)Pharmaindustrie, der Kosmetikindustrie und der Lebensmittelindustrie der Fall. Good Manufacturing Practice (GMP) ist in diesen Branchen ein bekannter Begriff. GMP ist ein Qualitätssicherungssystem, das sicherstellt, dass der Produktionsprozess ordnungsgemäß registriert und somit die Qualität gewährleistet ist. Aufgrund der großen Rolle in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie wird im Folgenden nur auf die GMP innerhalb dieser Sektoren eingegangen.

Geschichte

Seit Beginn der Zivilisation sind die Menschen um die Qualität und Sicherheit von Lebensmitteln und Medikamenten besorgt. Im Jahr 1202 wurde das erste englische Lebensmittel Rechtswesen wurde geschaffen. Viel später, im Jahr 1902, folgte der Organic Control Act. Dieser wurde in den Vereinigten Staaten eingeführt, um Bioprodukte zu regulieren. Diese Produkte wurden gesetzlich auf Reinheit geprüft. Der ursprüngliche Food and Drug Act von 1906 machte den Verkauf verunreinigter (gefälschter) Lebensmittel illegal und verlangte eine wahrheitsgetreue Kennzeichnung. Danach traten eine Reihe weiterer Gesetze in Kraft. 1938 wurde der Food, Drug and Cosmetic Act eingeführt.

Das Gesetz verpflichtete die Unternehmen, den Nachweis zu erbringen, dass ihre Produkte sicher und rein sind, bevor sie auf den Markt gebracht werden. Die FDA führte Untersuchungen zu verunreinigten Tabletten durch und stellte fest, dass in der Fabrik schwere Unregelmäßigkeiten bei der Produktion festgestellt wurden und dass nicht mehr nachvollziehbar war, wie viele andere Tabletten noch verunreinigt waren. Dieser Vorfall zwang die FDA, auf die Situation zu reagieren und eine Wiederholung zu verhindern, indem sie Rechnungsstellungs- und Qualitätskontrollen auf der Grundlage von Prüfstandards für alle pharmazeutischen Produkte einführte. Dies führte zu dem, was später als GMP bezeichnet wurde. Der Ausdruck „Gute Herstellungspraxis“ erschien in den 1962er Jahren als Ergänzung zum amerikanischen Food, Drug and Cosmetic Act.

Die aktuellen europäischen GMP-Regelungen wurden in Europa und den USA entwickelt.

Schließlich begannen auch die europäischen Länder zusammenzuarbeiten und gemeinsame GMP-Richtlinien zu erarbeiten, die von der Europäischen Union akzeptiert wurden.

Darüber hinaus gibt es derzeit viele weitere internationale Gesetze und Verordnungen, in die GMP-Regelungen aufgenommen wurden.

Was ist GMP?

GMP steht für „gute Herstellungsweise“. GMP-Regeln sind in allen möglichen Gesetzen enthalten, aber im Wesentlichen haben diese Regeln denselben Zweck. GMP wird insbesondere in der Pharmaindustrie angewendet und soll die Qualität des Produktionsprozesses gewährleisten. Die Qualität eines Produkts kann durch die Prüfung seiner Zusammensetzung nie vollständig bestimmt werden.

Nicht alle Verunreinigungen lassen sich erkennen und nicht jedes Produkt kann analysiert werden. Qualität kann daher nur gewährleistet werden, wenn der gesamte Produktionsprozess genau vorgeschrieben und kontrolliert abläuft. Nur so stellt der Produktionsprozess die Qualität eines Arzneimittels sicher. Diese Produktionsmethode, Good Manufacturing Practice genannt, ist daher Voraussetzung für die Herstellung von Arzneimitteln.

GMP ist auch von großer Bedeutung für internationale Partnerschaften. Die meisten Länder akzeptieren nur den Import und Verkauf von Arzneimitteln, die nach international anerkanntem GMP hergestellt wurden. Regierungen, die den Export von Arzneimitteln fördern wollen, können dies tun, indem sie GMP für die gesamte pharmazeutische Produktion verpflichtend machen und ihre Inspektoren in den GMP-Richtlinien schulen.

GMP legt fest, wie und unter welchen Bedingungen ein Arzneimittel hergestellt wird. Bei der Herstellung werden alle Materialien, Zutaten, Zwischenprodukte und das Endprodukt kontrolliert und der Prozess im sogenannten Zubereitungsprotokoll genau erfasst. Sollte sich im Nachhinein herausstellen, dass bei einer bestimmten Produktcharge etwas nicht stimmt, lässt sich jederzeit nachvollziehen, wie es hergestellt wurde, von wem es getestet wurde und wo und welche Materialien verwendet wurden. Es ist möglich, genau nachzuvollziehen, wo es schief gelaufen ist.

Während eine gute Kontrolle notwendig ist, um die Qualität von pharmazeutischen Produkten zu garantieren, muss man sich bewusst sein, dass das ultimative Ziel der Qualitätskontrolle darin besteht, den Produktionsprozess perfektionieren zu lassen. Die Qualitätskontrolle wurde geschaffen, um dem Verbraucher zu versichern, dass ein Produkt den Qualitätsstandards, der korrekten Kennzeichnung und allen gesetzlichen Anforderungen entspricht. Qualitätskontrolle allein reicht jedoch nicht aus, um alle Ziele zu erreichen. Bei jedem Produkt und jeder Charge muss die Verpflichtung bestehen, Qualität und Zuverlässigkeit zu erreichen. Dieses Engagement lässt sich am besten als GMP beschreiben.

Gesetze und Richtlinien

Die GMP-Richtlinien sind in verschiedenen Gesetzen und Verordnungen für die verschiedenen Branchen festgeschrieben. Es gibt internationale Gesetze und Verordnungen, aber auch Regelungen auf europäischer und nationaler Ebene.

Internationale

Für die exportierenden Unternehmen in die USA gelten die GMP-Vorschriften der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Sie setzen die Regeln nach Titel 21 des Code of Federal Regulations durch. Die Richtlinien sind dort unter dem Begriff „Current Good Manufacturing Practice (cGMP)“ bekannt.

Europa

Die innerhalb der EU geltenden GMP-Richtlinien sind in europäischen Verordnungen festgelegt. Diese Regelungen gelten für alle Produkte, die innerhalb der Europäischen Union gehandelt werden, unabhängig davon, ob der Hersteller seinen Sitz außerhalb der EU hat.

Für Arzneimittel, die für den menschlichen Gebrauch bestimmt sind, sind die Verordnung 1252/2014 und die Richtlinie 2003/94/EG die wichtigsten Vorschriften. Für Arzneimittel, die für den tierärztlichen Gebrauch bestimmt sind, gilt die Richtlinie 91/412/EG. Es gibt noch weitere damit zusammenhängende Gesetze und Vorschriften, die den Arzneimittelmarkt regeln.

Die GMP-Anforderungen sind für die Human- und Veterinärmedizinbranche dieselben. Zur Interpretation der in dieser Gesetzgebung festgelegten Standards bietet EudraLex Orientierung. EudraLex ist eine Sammlung von Regeln, die für Arzneimittel innerhalb der EU gelten. Band 4 von EudraLex enthält die GMP-Regeln. Es handelt sich dabei um ein Handbuch zur Anwendung der GMP-Richtlinien und -Grundsätze. Diese Regeln gelten sowohl für Human- als auch für Tierarzneimittel. 

National

Das Ministerium für Gesundheit, Gemeinwohl und Sport entscheidet auf nationaler Ebene, welche Arzneimittel unter welchen Bedingungen und für welche medizinischen Indikationen importiert werden dürfen. Das Arzneimittelgesetz beschreibt die Bedingungen für die Herstellung des Arzneimittels, seine Vermarktung und Verteilung bis hin zum Patienten. Das Opiumgesetz verbietet beispielsweise den Besitz bestimmter Drogen, die in den Listen l und ll des Opiumgesetzes aufgeführt sind. Es gibt auch eine Regelung zu Vorläufersubstanzen.

Gemäß diesen Vorschriften dürfen Apotheker Chemikalien, die zur Herstellung von Arzneimitteln oder Sprengstoffen (Vorläufersubstanzen) verwendet werden können, nur unter bestimmten Bedingungen lagern und/oder handeln. Darüber hinaus gibt es Regeln und Richtlinien wie die FMD-Verordnung (Maßnahme gegen Fälschung von Seriennummern) und die KNMP-Richtlinien für die pharmazeutische Versorgung sowie den niederländischen Apothekenstandard.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ist für die wissenschaftliche Bewertung, Überwachung und Sicherheitskontrolle von Arzneimitteln in der EU zuständig. Der Erlass des Kosmetikproduktegesetzes legt Anforderungen an die Herstellung von Kosmetika fest.

GMP-Anforderungen

GMP ist ein Teil der Qualitätssicherung. Im Allgemeinen umfasst diese Sicherung neben GMP auch Bereiche wie Produktdesign und Produktentwicklung. Qualitätssicherung ist die Gesamtheit der Aktivitäten, die sicherstellen müssen, dass ein Produkt oder eine Dienstleistung den Qualitätsanforderungen entspricht. Qualitätssicherung ist eines der Grundelemente des Qualitätsmanagements. Die Bedeutung des Qualitätsmanagements ist entscheidend. Stellen Sie sich nur einmal vor, was passieren würde, wenn bei der Herstellung von Arzneimitteln Fehler gemacht würden, die zu spät entdeckt würden.

Abgesehen vom menschlichen Leid wäre es eine Katastrophe für den Ruf des Pharmaunternehmens. Die gute Herstellungspraxis konzentriert sich auf die mit der Arzneimittelproduktion verbundenen Risiken, wie Kreuzkontamination (Verunreinigung eines Arzneimittels mit Bestandteilen eines anderen Arzneimittels) und Verwechslungen (Fehler) aufgrund falscher Kennzeichnung.

Die Anforderungen, die GMP an die Herstellung von Produkten stellt, sind international vereinbart. Dieser Blog skizziert die Anforderungen, die sich aus den Vorschriften für die pharmazeutische Industrie ergeben. Generell gelten für jede Branche die gleichen Grundprinzipien. Diese Grundprinzipien sind international ziemlich gleich.

Die europäische Gesetzgebung verlangt, dass Arzneimittel nach den Grundsätzen und Leitlinien der guten Praxis hergestellt werden. Die von den Richtlinien abgedeckten Aspekte sind Qualitätskontrolle, Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung, Dokumentation, Produktion, Qualitätskontrolle, Untervergabe, Reklamationen und Produktrückruf und Eigenkontrolle. Die Gesetzgebung verpflichtet den Hersteller zur Einrichtung und Umsetzung eines pharmazeutischen Qualitätssicherungssystems. Diese Regeln gelten auch für Arzneimittel, die zur Ausfuhr bestimmt sind.

Folgende GMP-Richtlinien sind zu beachten:

• Gut ausgebildetes, qualifiziertes Personal,
• Hygiene wird strikt eingehalten. Kommt jemand, zum Beispiel aufgrund einer ansteckenden Krankheit oder offenen Wunde, besteht eine Meldepflicht und ein Nachsorgeprotokoll.
• Regelmäßige ärztliche Untersuchungen der Mitarbeiter
• Für Mitarbeiter, die Sichtprüfungen durchführen, gibt es zusätzlich eine Sichtprüfung,
• geeignete Ausrüstung,
• Gute Materialien, Behälter und Etiketten,
• Genehmigte Arbeitsanweisungen,
• Geeignete Lagerung und Transport,
• Ausreichend Personal, Labore und Instrumente für die interne Qualitätskontrolle,
• Arbeitsanweisungen (Standard Operating Procedures); Arbeitsanweisungen sind in einer klaren Sprache und konzentrierte sich auf die lokale Situation geschrieben,
• Ausbildung; das Bedienpersonal in der Ausführung der Arbeitsanweisungen geschult ist,
• Dokumentation; alles muss klar auf dem Papier stehen und die Eignung des Personals
• Informationen zu Etiketten und Verfahren zur Kennzeichnung von Rohstoffen, Zwischen- und Fertigprodukten,
• Es gibt klar beschriebene, bewährte und zuverlässige Herstellungsprozesse,
• Inspektionen und Validierungen werden durchgeführt,
• Bei der Fertigung (manuell oder automatisiert) wird festgehalten, ob alle Schritte korrekt ausgeführt wurden,
• Abweichungen von den Anweisungen werden protokolliert und detailliert untersucht,
• Die vollständige Historie jeder Charge (vom Rohstoff bis zum Kunden) wird so gespeichert, dass sie leicht zurückverfolgt werden kann,
• Die Produkte werden sachgerecht gelagert und transportiert,
• Es gibt eine Methode, um bei Bedarf Chargen aus dem Verkauf zu entfernen.
• Beschwerden über Qualitätsprobleme werden adäquat bearbeitet und untersucht. Gegebenenfalls werden Maßnahmen ergriffen, um ein Wiederauftreten zu verhindern. 

Aufgaben

GMP weist Schlüsselpersonal, wie dem Leiter der Produktion und/oder Qualitätskontrolle und der autorisierten Person, eine Reihe von Verantwortlichkeiten zu. Die autorisierte Person ist dafür verantwortlich, dass alle Verfahren und Arzneimittel gemäß den Richtlinien hergestellt und gehandhabt werden.

Er oder sie unterschreibt (buchstäblich) für jede Medikamentencharge, die die Fabrik verlässt. Es gibt auch einen Hauptmanager, der dafür verantwortlich ist, dass die Produkte die gesetzlichen Anforderungen der nationalen Arzneimittelbehörde erfüllen, ohne die Patienten aufgrund mangelnder Sicherheit, Qualität oder Wirksamkeit zu gefährden. Es sollte selbstverständlich sein, aber es ist auch die Voraussetzung, dass die Medikamente für den vorgesehenen Zweck geeignet sind. 

Überwachung und GMP-Zertifikat

Sowohl auf europäischer als auch auf nationaler Ebene gibt es Stellen, die für die Überwachung zuständig sind. Dabei handelt es sich um die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die Gesundheits- und Jugendinspektion (IGJ). In den Niederlanden erteilt die IGJ dem Arzneimittelhersteller ein GMP-Zertifikat, wenn er die GMP-Richtlinien einhält.

Um dies zu ermöglichen, führt die IGJ regelmäßige Inspektionen bei Herstellern in den Niederlanden durch, um zu untersuchen, ob sie die GMP-Regeln einhalten. Wenn die GMP-Vorschriften nicht eingehalten werden, wird dem Hersteller nicht nur ein GMP-Zertifikat, sondern auch eine Produktionserlaubnis verweigert. Die IGJ inspiziert auch Hersteller in Ländern außerhalb der Europäischen Union. Dies geschieht im Auftrag der EMA und des Medicines Evaluation Board (CBG).

Ebenfalls auf Anfrage des Medicines Evaluation Board berät das IGJ die Hersteller im Zulassungsdossier (Site Clearance). Arbeitet ein Hersteller nicht gemäß den GMP-Qualitätsanforderungen, kann das Board beschließen, diesen Hersteller aus dem Zulassungsdossier zu streichen.

Der Rat berät sich dabei mit der IGJ und anderen europäischen Inspektionsbehörden und europäischen Gremien wie der Koordinierungsgruppe für gegenseitige Anerkennung und dezentralisierte Verfahren beim Menschen (CMDh) und der EMA. Wenn dies zu einem Mangel an einem Arzneimittel für die Niederlande führen kann, muss der Zulassungsinhaber dies der Meldestelle für Arzneimittelmängel und -defekte (Meldpunt geneesmiddelen tekort en -defecten) melden.

Kosmetik und GMP

Für Kosmetika gibt es eigene Vorschriften, um deren Qualität zu gewährleisten. Auf europäischer Ebene gibt es die Kosmetikverordnung 1223/2009/EG. Darin wird auch festgelegt, dass Kosmetika der GMP entsprechen müssen. Als Richtlinie wird hierfür die Norm ISO 22916:2007 verwendet. Diese Norm enthält die Grundprinzipien der GMP, die sich an Unternehmen richten, die fertige Kosmetika herstellen. Es handelt sich um eine internationale Norm, die auch vom Europäischen Komitee für Normung (CEN) genehmigt wurde.

Dabei handelt es sich um ein europäisches Normungsgremium, das stark nachgefragte Normen erarbeitet. Die Anwendung dieser Normen ist nicht zwingend, zeigt der Außenwelt jedoch, dass die Produkte oder Dienstleistungen den Qualitätsstandards entsprechen. Das Normungsgremium entwickelt auf Anfrage der Europäischen Union auch „harmonisierte Normen“.

Diese in der Norm festgelegten GMP-Regelungen haben grundsätzlich das gleiche Ziel wie die der pharmazeutischen Industrie: die Qualität und Sicherheit des Produktes zu gewährleisten. Diese Norm konzentriert sich nur auf die Kosmetikindustrie. Es umfasst und umfasst:

• Produktion,
• Lager,
• Verpackung,
• Prüf- und Transportprozesse
• Forschung und Entwicklung
• Vertrieb von Fertigkosmetik
• Sicherheit der Produktionsmitarbeiter
• Umweltschutz.

Der Standard stellt nicht nur die Anwendung von Produktkriterien und Anforderungen für die Herstellung von Waren sicher. Die Anwendung der Norm ermöglicht es dem Hersteller, die Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen der Lieferkette zu verwalten und die Gefahren und Risiken von Kosmetika zu überwachen. Das GMP-Reglement entspricht den zuvor ausführlich im Abschnitt „GMP-Anforderungen“ genannten Regeln.

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