Gute Herstellungspraxis (GMP)

Gute Herstellungspraxis (GMP)

In bestimmten Branchen, Hersteller unterliegen strengen Produktionsstandards. Dies ist in der (Human- und Veterinär-)Pharmaindustrie, der Kosmetikindustrie und der Lebensmittelindustrie der Fall. Good Manufacturing Practice (GMP) ist in diesen Branchen ein bekannter Begriff. GMP ist ein Qualitätssicherungssystem, das sicherstellt, dass der Produktionsprozess ordnungsgemäß registriert und somit die Qualität gewährleistet ist. Aufgrund der großen Rolle in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie wird im Folgenden nur auf die GMP innerhalb dieser Sektoren eingegangen.

Geschichte

Seit Anbeginn der Zivilisation sorgen sich die Menschen um die Qualität und Sicherheit von Lebensmitteln und Medikamenten. 1202 wurde das erste englische Lebensmittelgesetz geschaffen. Erst viel später, 1902, folgte das Organic Control Act. Dies wurde in den Vereinigten Staaten eingeführt, um Bio-Produkte zu regulieren. Diese Produkte wurden gesetzlich auf Reinheit geprüft. Der ursprüngliche Food and Drug Act, der 1906 eingeführt wurde, machte den Verkauf von kontaminierten (gefälschten) Lebensmitteln illegal und verlangte eine wahrheitsgetreue Kennzeichnung. Danach traten eine Reihe weiterer Gesetze in Kraft. 1938 wurde das Lebensmittel-, Arzneimittel- und Kosmetikgesetz eingeführt. Das Gesetz verlangte von Unternehmen, den Nachweis zu erbringen, dass ihre Produkte sicher und rein sind, bevor sie auf den Markt gebracht werden. Die FDA führte Untersuchungen zu kontaminierten Tabletten durch und stellte fest, dass in der Fabrik gravierende Unregelmäßigkeiten in der Produktion festgestellt wurden und dass nicht mehr nachvollziehbar war, wie viele andere Tabletten noch kontaminiert waren. Dieser Vorfall zwang die FDA, auf die Situation zu reagieren und ein Wiederauftreten durch die Einführung von Rechnungsstellung und Qualitätskontrollen basierend auf Auditierungsstandards für alle pharmazeutischen Produkte zu verhindern. Dies führte zu dem, was später als GMP bezeichnet. Der Ausdruck „Gute Herstellungspraxis“ erschien in den 1962er Jahren als Ergänzung zum amerikanischen Food, Drug and Cosmetic Act.

Gute Herstellungspraxis (GMP)

Die aktuellen europäischen GMP-Regelungen wurden in Europa und den USA entwickelt.

Schließlich begannen auch die europäischen Länder zusammenzuarbeiten und gemeinsame GMP-Richtlinien zu erarbeiten, die von der Europäischen Union akzeptiert wurden.

Darüber hinaus gibt es derzeit viele weitere internationale Gesetze und Verordnungen, in die GMP-Regelungen aufgenommen wurden.

Was ist GMP?

GMP bedeutet „eine gute Art zu produzieren“. GMP-Regeln sind in allen möglichen Gesetzen enthalten, aber im Wesentlichen haben diese Regeln den gleichen Zweck. GMP wird insbesondere in der pharmazeutischen Industrie angewendet und soll die Qualität des Produktionsprozesses garantieren. Die Qualität eines Produktes lässt sich durch die Prüfung seiner Zusammensetzung nie vollständig bestimmen. Nicht alle Verunreinigungen können erkannt und nicht jedes Produkt analysiert werden. Qualität kann daher nur gewährleistet werden, wenn der gesamte Produktionsprozess genau vorgeschrieben und kontrolliert abläuft. Nur auf diese Weise wird sichergestellt, der Produktionsprozess die Qualität der Medizin. Diese Herstellungsmethode, die als Good Manufacturing Practice bezeichnet wird, ist daher eine Voraussetzung für die Herstellung von Arzneimitteln.

GMP ist auch von großer Bedeutung für internationale Partnerschaften. Die meisten Länder akzeptieren nur den Import und Verkauf von Arzneimitteln, die nach international anerkanntem GMP hergestellt wurden. Regierungen, die den Export von Arzneimitteln fördern wollen, können dies tun, indem sie GMP für die gesamte pharmazeutische Produktion verpflichtend machen und ihre Inspektoren in den GMP-Richtlinien schulen.

GMP legt fest, wie und unter welchen Bedingungen ein Arzneimittel hergestellt wird. Bei der Herstellung werden alle Materialien, Zutaten, Zwischenprodukte und das Endprodukt kontrolliert und der Prozess im sogenannten Zubereitungsprotokoll genau erfasst. Sollte sich im Nachhinein herausstellen, dass bei einer bestimmten Produktcharge etwas nicht stimmt, lässt sich jederzeit nachvollziehen, wie es hergestellt wurde, von wem es getestet wurde und wo und welche Materialien verwendet wurden. Es ist möglich, genau nachzuvollziehen, wo es schief gelaufen ist.

Während eine gute Kontrolle notwendig ist, um die Qualität von pharmazeutischen Produkten zu garantieren, muss man sich bewusst sein, dass das ultimative Ziel der Qualitätskontrolle darin besteht, den Produktionsprozess perfektionieren zu lassen. Die Qualitätskontrolle wurde geschaffen, um dem Verbraucher zu versichern, dass ein Produkt den Qualitätsstandards, der korrekten Kennzeichnung und allen gesetzlichen Anforderungen entspricht. Qualitätskontrolle allein reicht jedoch nicht aus, um alle Ziele zu erreichen. Bei jedem Produkt und jeder Charge muss die Verpflichtung bestehen, Qualität und Zuverlässigkeit zu erreichen. Dieses Engagement lässt sich am besten als GMP beschreiben.

Gesetze und Richtlinien

Die GMP-Richtlinien sind in verschiedenen Gesetzen und Verordnungen für die verschiedenen Branchen festgeschrieben. Es gibt internationale Gesetze und Verordnungen, aber auch Regelungen auf europäischer und nationaler Ebene.

Internationale

Für die exportierenden Unternehmen in die USA gelten die GMP-Vorschriften der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Sie setzen die Regeln nach Titel 21 des Code of Federal Regulations durch. Die Richtlinien sind dort unter dem Begriff „Current Good Manufacturing Practice (cGMP)“ bekannt.

Europe

Die innerhalb der EU geltenden GMP-Richtlinien sind in europäischen Verordnungen festgelegt. Diese Regelungen gelten für alle Produkte, die innerhalb der Europäischen Union gehandelt werden, unabhängig davon, ob der Hersteller seinen Sitz außerhalb der EU hat.

Für Humanarzneimittel sind die wichtigsten Regelungen die Verordnung 1252/2014 und die Richtlinie 2003/94/EG. Für Tierarzneimittel gilt die Richtlinie 91/412/EG. Es gibt weitere verwandte Gesetze und Vorschriften, die den Arzneimittelmarkt regeln. Die GMP-Anforderungen sind für die Humanarzneimittelindustrie die gleichen wie für die Tierarzneimittelindustrie. Für die Auslegung der in dieser Gesetzgebung festgelegten Standards bietet EudraLex Orientierungshilfen. EudraLex ist eine Sammlung von Vorschriften, die für Arzneimittel innerhalb der EU gelten. Band 4 des EudraLex enthält die GMP-Regeln. Es ist vielmehr ein Handbuch zur Anwendung der GMP-Richtlinien und -Prinzipien. Diese Regeln gelten sowohl für die Human- als auch für die Tiermedizin. 

National

Das Ministerium für Gesundheit, Wohlfahrt und Sport entscheidet auf nationaler Ebene, welche Arzneimittel unter welchen Bedingungen und für welche medizinischen Indikationen importiert werden dürfen. Das Arzneimittelgesetz beschreibt die Bedingungen für die Herstellung des Arzneimittels, seine Vermarktung und den Vertrieb bis hin zum Patienten. Das Opiumgesetz verbietet beispielsweise den Besitz bestimmter Drogen, die in den Listen l und ll des Opiumgesetzes aufgeführt sind. Es gibt auch eine Verordnung über Vorläufer. Danach dürfen Apotheker nur unter bestimmten Voraussetzungen Chemikalien lagern und/oder handeln, die zur Herstellung von Arzneimitteln oder Explosivstoffen (Vorstufen) verwendet werden können. Hinzu kommen Regeln und Richtlinien wie die FMD-Verordnung (Maßnahme gegen das Fälschen von Seriennummern) und die KNMP-Richtlinien für die pharmazeutische Versorgung und der niederländische Apothekenstandard.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ist für die wissenschaftliche Bewertung, Überwachung und Sicherheitskontrolle von Arzneimitteln in der EU zuständig. Der Erlass des Kosmetikproduktegesetzes legt Anforderungen an die Herstellung von Kosmetika fest.

GMP-Anforderungen

GMP ist Teil der Qualitätssicherung. Generell umfasst diese Sicherung neben der GMP auch Bereiche wie Produktdesign und Produktentwicklung. Qualitätssicherung ist die Gesamtheit der Tätigkeiten, die sicherstellen müssen, dass ein Produkt oder eine Dienstleistung den Qualitätsanforderungen entspricht. Die Qualitätssicherung ist eines der Grundelemente des Qualitätsmanagements. Die Bedeutung des Qualitätsmanagements ist entscheidend. Stellen Sie sich nur einen Moment vor, was passieren würde, wenn bei der Herstellung von Medikamenten Fehler gemacht und zu spät entdeckt würden. Neben dem menschlichen Leid wäre es eine Katastrophe für den Ruf des Pharmakonzerns. Die gute Herstellungspraxis konzentriert sich auf Risiken, die der Arzneimittelherstellung innewohnen, wie z. B. Kreuzkontamination (Kontamination eines Arzneimittels mit Bestandteilen eines anderen Arzneimittels) und Verwechslungen (Fehler) durch falsche Etikettierung.

Die Anforderungen, die GMP an die Herstellung von Produkten stellt, sind international vereinbart. Dieser Blog skizziert die Anforderungen, die sich aus den Vorschriften für die pharmazeutische Industrie ergeben. Generell gelten für jede Branche die gleichen Grundprinzipien. Diese Grundprinzipien sind international ziemlich gleich.

Die europäische Gesetzgebung verlangt, dass Arzneimittel nach den Grundsätzen und Leitlinien der guten Praxis hergestellt werden. Die von den Richtlinien abgedeckten Aspekte sind Qualitätskontrolle, Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung, Dokumentation, Produktion, Qualitätskontrolle, Untervergabe, Reklamationen und Produktrückruf und Eigenkontrolle. Die Gesetzgebung verpflichtet den Hersteller zur Einrichtung und Umsetzung eines pharmazeutischen Qualitätssicherungssystems. Diese Regeln gelten auch für Arzneimittel, die zur Ausfuhr bestimmt sind.

Folgende GMP-Richtlinien sind zu beachten:

  • Gut ausgebildetes, qualifiziertes Personal,
  • Hygiene wird strikt eingehalten. Kommt jemand, zum Beispiel aufgrund einer ansteckenden Krankheit oder offenen Wunde, besteht eine Meldepflicht und ein Nachsorgeprotokoll.
  • Regelmäßige ärztliche Untersuchungen der Mitarbeiter
  • Für Mitarbeiter, die Sichtprüfungen durchführen, gibt es zusätzlich eine Sichtprüfung,
  • geeignete Ausrüstung,
  • Gute Materialien, Behälter und Etiketten,
  • Genehmigte Arbeitsanweisungen,
  • Geeignete Lagerung und Transport,
  • Ausreichend Personal, Labore und Instrumente für die interne Qualitätskontrolle,
  • Arbeitsanweisungen (Standard Operating Procedures); Arbeitsanweisungen sind in einer klaren Sprache und konzentrierte sich auf die lokale Situation geschrieben,
  • Ausbildung; das Bedienpersonal in der Ausführung der Arbeitsanweisungen geschult ist,
  • Dokumentation; alles muss klar auf dem Papier stehen und die Eignung des Personals
  • Informationen zu Etiketten und Verfahren zur Kennzeichnung von Rohstoffen, Zwischen- und Fertigprodukten,
  • Es gibt klar beschriebene, bewährte und zuverlässige Herstellungsprozesse,
  • Inspektionen und Validierungen werden durchgeführt,
  • Bei der Fertigung (manuell oder automatisiert) wird festgehalten, ob alle Schritte korrekt ausgeführt wurden,
  • Abweichungen von den Anweisungen werden protokolliert und detailliert untersucht,
  • Die vollständige Historie jeder Charge (vom Rohstoff bis zum Kunden) wird so gespeichert, dass sie leicht zurückverfolgt werden kann,
  • Die Produkte werden sachgerecht gelagert und transportiert,
  • Es gibt eine Methode, um bei Bedarf Chargen aus dem Verkauf zu entfernen.
  • Beschwerden über Qualitätsprobleme werden adäquat bearbeitet und untersucht. Gegebenenfalls werden Maßnahmen ergriffen, um ein Wiederauftreten zu verhindern. 

Aufgaben

GMP weist Schlüsselpersonal, wie dem Leiter der Produktion und/oder Qualitätskontrolle und der autorisierten Person, eine Reihe von Verantwortlichkeiten zu. Der Bevollmächtigte ist dafür verantwortlich, dass alle Verfahren und Arzneimittel gemäß den Richtlinien hergestellt und gehandhabt werden. Er oder sie unterschreibt (buchstäblich) für jede Medikamentencharge, die aus der Fabrik kommt. Außerdem gibt es einen Hauptgeschäftsführer, der dafür verantwortlich ist, dass die Produkte den gesetzlichen Anforderungen der nationalen Arzneimittelbehörde entsprechen, ohne dass Patienten aufgrund mangelnder Sicherheit, Qualität oder Wirksamkeit gefährdet werden. Es sollte selbstverständlich sein, aber es ist auch die Voraussetzung, dass die Arzneimittel für den Zweck geeignet sind, für den sie bestimmt sind. 

Überwachung und GMP-Zertifikat

Sowohl auf europäischer als auch auf nationaler Ebene gibt es Betreiber, die für die Aufsichtsaufgabe zuständig sind. Dies sind die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und das Gesundheits- und Jugendinspektorat (IGJ). In den Niederlanden stellt die IGJ dem Hersteller von Arzneimitteln ein GMP-Zertifikat aus, wenn er die GMP-Richtlinien einhält. Um dies zu ermöglichen, führt das IGJ regelmäßige Inspektionen bei Herstellern in den Niederlanden durch, um zu untersuchen, ob diese die Regeln für GMP einhalten. Werden die GMP-Vorschriften nicht eingehalten, wird dem Hersteller nicht nur ein GMP-Zertifikat, sondern auch eine Produktionserlaubnis vorenthalten. Die IGJ prüft auch Hersteller in Ländern außerhalb der Europäischen Union. Dies geschieht im Auftrag der EMA und des Medicines Evaluation Board (CBG).

Ebenfalls auf Anfrage des Arzneimittelbewertungsausschusses berät das IGJ die Hersteller im Zulassungsdossier (Site-Clearance). Wenn ein Hersteller nicht in Übereinstimmung mit den GMP-Qualitätsanforderungen arbeitet, kann der Vorstand beschließen, diesen Hersteller aus dem Zulassungsdossier zu entfernen. Dies geschieht in Absprache mit dem IGJ und anderen europäischen Kontrollbehörden und europäischen Gremien wie der Koordinierungsgruppe für gegenseitige Anerkennung und dezentrale Verfahren – Human (CMDh) und der EMA. Wenn dies zu einem Mangel eines Arzneimittels für die Niederlande führen kann, muss der Zulassungsinhaber dies der Meldestelle für Arzneimittelmängel und -defekte (Meldpunt geneesmiddelen tekort en -defecten) melden.

Kosmetik und GMP

Für Kosmetika gibt es gesonderte Regelungen, um deren Qualität zu garantieren. Auf europäischer Ebene gibt es die Kosmetikverordnung 1223/2009/EG. Dies bestimmt auch, dass Kosmetika mit GMP entsprechen müssen. Als Richtlinie dient dabei die Norm ISO 22916:2007. Dieser Standard enthält die Grundprinzipien der GMP, die auf Unternehmen ausgerichtet sind, die fertige Kosmetika herstellen. Dies ist eine internationale Norm und wurde auch vom Europäischen Komitee für Normung (CEN) genehmigt. Dies ist ein europäisches Normungsgremium, das stark nachgefragte Standards erstellt. Die Anwendung dieser Standards ist nicht verpflichtend, zeigt aber nach außen hin, dass die Produkte oder Dienstleistungen den Qualitätsstandards entsprechen. Auf Wunsch der Europäischen Union entwickelt das Normungsgremium auch „harmonisierte Normen“.

Diese in der Norm festgelegten GMP-Regelungen haben grundsätzlich das gleiche Ziel wie die der pharmazeutischen Industrie: die Qualität und Sicherheit des Produktes zu gewährleisten. Diese Norm konzentriert sich nur auf die Kosmetikindustrie. Es umfasst und umfasst:

  • Produktion,
  • Lager,
  • Verpackung,
  • Prüf- und Transportprozesse
  • Forschung und Entwicklung
  • Vertrieb von Fertigkosmetik
  • Sicherheit der Produktionsmitarbeiter
  • Umweltschutz.

Der Standard stellt nicht nur die Anwendung von Produktkriterien und Anforderungen für die Herstellung von Waren sicher. Die Anwendung der Norm ermöglicht es dem Hersteller, die Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen der Lieferkette zu verwalten und die Gefahren und Risiken von Kosmetika zu überwachen. Das GMP-Reglement entspricht den zuvor ausführlich im Abschnitt „GMP-Anforderungen“ genannten Regeln.

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